1.1- Préparation d’arènes et de dérivés benzèniques polycycliques [1]

La réaction de cycloaddition [2+2+2] a été largement étudiée et un nombre important de métaux de transition peut la catalyser. Malgré ce fait, le contrôle des chimio- et régiosélectivités des processus intermoléculaires et bimoléculaires reste un problème majeur. Plusieurs solutions ont été proposées mais aucune d’elles ne s’est avérée générale et satisfaisante. Ainsi, nous nous sommes proposés d’étudier la cyclotrimérisation de trois alcynes reliés par un lien silylé temporaire qui permettrait de transformer les cyclisations inter- et bimoléculaires en cyclisations intramoléculaires et d’assurer ainsi une chimio- et une régiosélectivité totale.

Cette stratégie s’est révélée particulièrement fructueuse. Dans tous les cas, les cycloadduits sont obtenus avec de très bons rendements quelque soit la substitution des triples liaisons terminales ; l’ouverture des liens silylés est réalisée à l’aide d’ions fluorures ne donnant qu’un seul produit de réaction. Les arènes di- ou tétrasubstitués obtenus sont formellement le résultat d’une cyclisation [2+2+2] intermoléculaire totalement chimio- et régiosélective entre deux entités alcool propargylique et l’acétylène . Lorsque cette même réaction est conduite à partir d’alcynes non liés, c’est-à-dire de manière intermoléculaire, plus de 18 composés sont observés après cyclisation.

Ainsi, la séquence - formation du lien silyle, cyclisation [2+2+2], ouverture du lien permet d’assurer le contrôle total de la chimio- et regioselectivite de la cyclotrimerisation de trois alcynes différents ce qui n’avait jamais été rapporte a ce jour.

1.2- Les alcynylboronates, nouveaux partenaires insatures dans les réactions de cyclisation [2+2+2] [2]

La recherche de nouveaux partenaires insaturés dans la réaction de cyclotrimerisation constitue une extension particulièrement séduisante sur le plan synthétique. Dans cette optique, depuis plusieurs années nous avons étudié la réactivité des allenes en présence de complexes du cobalt (I) et avons montre qu’ils étaient d’excellents partenaires pour la réaction de cycloaddition [2+2+2] [3]. En collaboration avec le Professeur A. de Meijere, de l’Université de Gottingen, Allemagne, nous avons mis en évidence qu’il en était de même pour les bicyclopropylidenes et les methylenecyclopropanes. [4]

Nous avons également tourne notre attention sur la réactivité d’alcynures metallés en présence de complexes du cobalt. Notre choix s’est porte sur les esters alcynylboroniques qui ont déjà été utilises dans diverses réactions assistées par les métaux de transition conduisant a des composes dans lesquels la liaison Csp²-B formée peut être utilisée dans des réactions de couplage de type Suzuki ou autres.

Dans ce cadre, la cyclisation [2+2+2] d’alcynylboronates avec des α,ω-diynes n’a jamais été décrite ; celle-ci permettrait la formation de dérives benzeniques bicycliques porteurs d’une fonction aisément transformable et ouvrirait ainsi en un nombre restreint d’étapes chimiques, réalisables éventuellement en un seul pot, un accès a des dérivés aromatiques polycycliques plus complexes.

Nous avons montre que les esters pinacolboroniques étaient d’excellents partenaires de cycloaddition [2+2+2] avec les α,ω-diynes conduisant aux esters arylboroniques correspondants avec de bons rendements :

Nous avons également exploré la cocyclisation [2+2+2] d’esters alcycnylboroniques avec des alcènes qui permettraient de proposer une voie d’accès à des cyclohexadiènes-1,3-diborés, composés inédits. Cette cyclisation s’avère particulièrement efficace avec l’éthylène, mais aussi avec des alcènes monosubstitués et des alcènes cycliques puisque les cyclohexadiènes diborés sont obtenus avec de hauts rendements et avec une chimiosélectivité et de hauts degrés de régiosélectivité.

Les diènes libres peuvent être libérés par démétallation oxydante avec le chorure ferrique. Le couplage palladocatalysé d’iodures d’aryles sur ces substrats a pu être réalisé, y compris en série cyclohexadiénique.

Le mécanisme de formation des cyclohexadiènes par cocyclisation d’alcynes et d’alcènes en présence de complexes du cobalt a été étudié par calculs DFT (cf.7.1).

1.3- Synthèse de squelettes de bases de produits naturels

Le développement de stratégies efficaces pour la synthèse de squelettes de base de produits naturels hautement fonctionnalisés a été poursuivi au cours de ce contrat quadriennal. Nous avions déjà rapporté un nouvel accès aux squelettes des stéroïdes via une cyclisation [2+2+2] d’un allènediyne judicieusement fonctionnalisé [5] ainsi qu’une approche aux squelettes des taxanes en combinant une réaction de cyclotrimétrisation catalysée par les complexes du cobalt(I) avec une réaction de Diels-Alder. [6] Ces travaux ont été finalisés afin de donner lieu à publications.

Dans le cadre d’une collaboration avec la société Sanofi-Aventis qui a financé la thèse de M. Yves Miclo (juillet 2001- octobre 2004), la synthèse de systèmes polyhétérocycliques variés à visée thérapeutique a été réalisée avec succés, en utilisant dans les étapes-clés uneréaction de cycloaddition [2+2+2] catalysée par les complexes du cobalt (I) et assistée par d’autres métaux.

1.4- Synthèse de systèmes polycycliques silaniques

Un autre aspect de notre activité centrée sur les nouveaux partenaires de cyclisation concerne l’utilisation de benzosilacyclobutènes. Nous avons montré que, grâce aux complexes du cobalt, la cycloaddition d’alcynes et d’alcènes avec les silacyclobutanes devenait possible, permettant ainsi, en version intramoléculaire de préparer des composés polycycliques incorporant un atome de silicium en jonction de cycle [7] comme le montrent les deux exemples suivants :

Nous espérons par cette méthode pouvoir préparer des analogues silylés de produits naturels ; Le mécanisme de cette transformation a été étudié par DFT et a mis en évidence l’insertion régiosélective du cobalt dans la liaison Csp²—Si du métallacycle (cf 7.1).

1.5. Cyclisations asymétriques

Nous avons découvert que les ènediynes peuvent donner lieu à une cycloaddition [2+2+2] intramoléculaire en présence de CoI₂, de manganèse et d’un carbène Nhétérocyclique (NHC). Ce dernier est généré in situ à partir du sel d’imidazolium correspondant et de n-BuLi. Il est ainsi possible de préparer des cyclohexa-1,3-dienes avec de bonnes régio-, chimio- et diastéréosélectivités. Cette nouvelle approche représente une alternative intéressante aux méthodes classiques mettant en œuvre des complexes instables à l’air de type CoL₂ (L=CO, C₂H₄). De plus, le NHC peut être utilisé en quantité catalytique, ce qui représente une amélioration significative par rapport au système équivalent comprenant une phosphine en excès. [8]

Notre objectif est de développer une version asymétrique de cette réaction, à l’aide de NHC optiquement enrichis.