Les réactions de cycloisomérisation d’énynes catalysées par des complexes métalliques électrophiles (principalement platine et or) ont connu un développement particulièrement spectaculaire ces dix dernières années. Notre laboratoire a contribué de façon significative à la démonstration de l’utilité en synthèse de cette réaction ainsi qu’à une amélioration de la compréhension des mécanismes. Dans le contexte de ces réactions qui reposent sur l’activation électrophile initiale d’une triple liaison, notre jeu a été de faire varier le partenaire nucléophile (partenaires insaturés ou hétéroatomiques) qui peut piéger l’espèce déficiente en électron, et donner lieu à des réactions de polycyclisation.

2.1- Réactivité des enynes et systèmes apparentes

Nous avons examine le comportement de divers précurseurs dienynes en présence de PtCl2 [1] et pu mettre en évidence un effet très intéressant du groupement protecteur de la fonction hydroxyle en α de la triple liaison lors des cycloisomerisations. Ainsi, lorsqu’on utilise un groupement methoxy, nous isolons un diquinane sous forme d’un seul diastereomere, qui résulte de deux réactions de cyclopropanation consécutives et s’explique par la réactivité bis-carbenique d’un complexe zwitterionique η¹ entre le platine et la triple liaison.

Par contre, lorsqu’un groupement acétate est présent, on assiste à un « réarrangement de Rautenstrauch » du complexe initial en vinylcarbène, via un oxonium. Le platinacarbène résultant peut réagir avec une double liaison pour donner le composé bicyclo [4.1.0]heptène fonctionnalisé ci-dessus. En collaboration avec Steve Nolan, nous avons montré que la catalyse par des complexes Au(I)-NHC favorisait la cyclisation sur la chaîne allylique. [2]

Les systèmes énynes-1,5 se sont avérés particulièrement réactifs. [3] Les systèmes bicycliques [3.1.0] obtenus sont intéressants et nous avons synthétisé la sabina cétone qui est présente dans les huiles essentielles et qui est aussi un précurseur de molécules odorantes. Quand, il n’y a pas de groupement acyle, la migration d’hydrure devient possible et l’on peut obtenir des cétones régioisomères.

Par ailleurs, la formation de cétones tricycliques-7,3,5 possédant au choix la fonction carbonyle en α ou en β de la jonction a été réalisée par un processus transannulaire a partir de cycloundecenynes-1,5. [4]

Nous avons ainsi mis au point une méthode très efficace et sélective pour la formation de différents types de carbocycles, et notamment les cycles de taille moyenne, ce qui demeure toujours un défi en synthèse organique.

De nombreux aspects mécanistiques restent toutefois à élucider. [5] Nous pouvons entrevoir de nombreuses applications de ce processus dans la synthèse de produits naturels.

2.2- Réactivité des allénynes et des ynamides

Poursuivant dans notre étude des allènes comme partenaires en catalyse organométallique, nous nous sommes penchés sur l’étude des cycloisomérisations d’allénynes en présence de platine ou d’or, ouvrant ainsi un nouvel accès aux hydrindènes. Deux conditions sont nécessaires pour obtenir ces composés : (i) la triple liaison doit être terminale, (ii) des catalyseurs chlorés doivent être mis en oeuvre (AuCl₃, NaAuCl₄ , AuCl, PtCl₄ ou PtCl₂). Les autres catalyseurs testés n’ont, pour leur part, conduit qu’à des produits de type Alder-ène, ce qui correspond à la réactivité classique des allénynes en présence d’un métal de transition. [6]

Si la triple liaison est substituée par un groupement méthyle, des produits totalement inédits en catalyse organométallique de type vinylallène sont obtenus sélectivement.

La mise en évidence d’un intermédiaire cationique au cours de ces transformations a été réalisée à partir d’allénynes substitutés par un groupement phényle. Dans ce cas, des produits tricycliques issus d’une réaction de type Frieldel-Craft ont été obtenus. Le mécanisme de ces différentes réactions a été étudié par DFT par Vincent Gandon (cf V.7.1). En ce qui concerne la formation de produits d’Alder-ène, un transfert-1,5 de proton à partir de l’intermédiaire cationique a été révélé par le calcul. La formation de vinylallène résulte quant à elle d’un transfert-1,5 d’hydrure à partir de ce même intermédiaire. Enfin, la formation d’hydrindiènes a pu être modélisée en faisant intervenir une élimination d’HCl, d’où l’importance de disposer de catalyseurs chlorés pour réaliser ce type de transformation.

D’autre part, nous avons observé une migration-1,3 du groupement acétate conduisant aux allénylesters dans le cas où la triple liaison n’est plus terminale. De cette observation, nous avons pu mettre au point des cascades : formation d’allényle esters–metalla-Nazarov– cyclopropanation intramoléculaire qui conduisent de façon totalement diastéréosélective à des structures polycliques hautement fonctionalisées. [7]

D’autres dérivés insaturés tels que les ynamides se sont avérés d’excellents partenaires dans ces réactions et leur réactivité ouvre une nouvelle voie d’accès à des alcaloïdes. [8] Leur réactivité est particulière puisque dans ce cas on obtient des produits cyclobuténiques résultant d’une [2+2] entre l’alcyne et l’alcène, suivie d’une migration de la double liaison en jonction de cycle. La stabilisation d’un intermédiaire carbocationique par l’atome d’azote pourrait être à l’origine de cette réactivité. Ces produits peuvent être valorisés par ozonolyse pour conduire à des lactames de taille moyenne, ou à des cyclobutanones après hydrolyse.

2.3- Synthèse d’indoles

Dans le cadre d’une collaboration avec la société Sanofi-Aventis, nous nous sommes intéressés à une nouvelle synthèse d’indoles à partir de précurseurs anilines. [9] Selon les conditions réactionnelles : catalyse acide, réaction métallo-catalysées (platine principalement), ou en milieu basique, une variété de structures est facilement accessible.