Nos tutelles

CNRS

Rechercher





Accueil > Les équipes > Réactivité organométallique et catalyse pour la synthèse (ROCS) > Thèmes de recherche

Nouvelles méthodes de synthèse en présence de métaux

publié le , mis à jour le

Notre équipe a engagé une recherche active en méthodologie de synthèse en se concentrant sur des transformations ayant lieu en présence de sels métalliques. Nous étudions actuellement la réactivité des organométalliques avec des métaux du groupe principal dans le but de développer des outils synthétiques pour la formation de liaisons Carbone-Carbone dans des conditions réactionnelles tolérant la présence d’un maximum de groupements fonctionnels. L’intérêt de ces outils est qu’ils peuvent offrir au chimiste de synthèse la possibilité de concevoir des stratégies plus directes et plus efficace pour la préparation d’une molécule cible donnée. De plus, en utilisant des sels métalliques commerciaux et plus respectueux de l’environnement, notre équipe de recherche s’est engagée dans un effort global pour que la synthèse organique soit en accord avec les besoins économiques et le respect de l’environnement. Le challenge mais aussi l’originalité de notre approche repose sur l’emploi de réactifs organométalliques fonctionnalisés et en particulier avec des espèces possédant un groupement fonctionnel réactif proche de la liaison Carbone-Métal. Une vue d’ensemble de nos récentes activités de recherche est décrite ci-dessous.

Carbo- et Silylzincation d’alcynes radicalaire par transfert de zinc

Les réactifs organozinciques, qui sont peu onéreux et peu toxiques, ont eu un regain d’intérêt considérable de la part de la communauté des chimistes en tant que nucléophiles modérément réactifs possédant une grande tolérance de groupements fonctionnels. Une particularité significative des sels dialkylzinc est leur caractère double, qui fait que, selon les conditions de la réaction, ils peuvent agir aussi bien comme des carbanions que comme des précurseurs de radicaux alkyle. Souhaitant s’engager dans le domaine des processus de formation de liaisons multiples avec économie d’étapes, nous avons combiné ces deux types de réactivité dans des séquences croisées radical-polaires. Plus spécialement, nous avons développé une nouvelle approche dans la chimie des carbozincation d’alcynes basée sur un procédé radicalaire en chaîne impliquant le transfert d’un groupe alkylzinc. D’un point de vue synthétique, cette approche s’est révélée utile pour la synthèse directe tri-composante de composés 3-alkylidenylcarbo- et hétérocycliques, notamment des alkyliden-β-prolines.

Plus récemment, ce concept a été étendu à la silylzincation d’alcynes. Nos premiers résultats avec des ynamides démontrent qu’une approche radicalaire peut apporter une réponse générale à la silylmétallation d’alcynes avec une stéréosélectivité trans, qui est habituellement difficile à effectuer.

Fontionnalisation d’alcynes par addition de liaisons Element-Métal

  • Silylzincation d’alcynes

Nous avons récemment démontré que les réactifs disilylzinc (Me2PhSi) 2Zn et [(Me3Si)3Si]2Zn peuvent réagir avec des alcynes terminaux substitués avec des atomes d’azote, de soufre, d’oxygène et de phosphore en l’absence de sels de cuivre ou de tout autre catalyseur pour générer les adduits de silylzincation correspondant de manière régio- et stéréosélective. Ces deux réactifs silylzinc produisent des β-isomères et la stéréosélectivité est régie par le groupement silylé : Me2PhSi pour les composés cis et (Me3Si)3Si pour les composés trans. Cette inversion de sélectivité est due à une dichotomie mécanistique. Alors que (Me2PhSi) 2Zn réagit via un mécanisme par transfert de silicium anionique conventionnel, l’addition en présence de (Me3Si)3Si]2Zn se produit en suivant un mécanisme radicalaire inhabituel.

  • Synthèse et réactivité d’espèces allenyl-métalliques δ-chirales fonctionnalisées.

Nous nous sommes également intéressés à la préparation et à la réactivité d’espèces allenyl-métalliques δ-chirales fonctionnalisées possédant un substituant hétéroélémentaire en position δ. Dans une première approche, nous avons étudié l’ouverture d’époxydes et d’aziridines acétylèniques par une substitution nucléophile intramoléculaire. Le procédé développé met en œuvre le réarrangement (SN2’ intramoléculaire) d’un intermédiaire zincate obtenu par réaction entre un époxyde ou une aziridine lithié avec Zn(SiMe2Ph)2. L’intermédiaire allenyl/propargylzinc résultant peut réagir par la suite avec divers électrophiles et donc générer des alcools ou des amines homopropargyliques.

Dans une seconde approche, nous avons démontré que les silylzincates et les silylcuprates réagissent directement et de manière stéréospécifique aussi bien avec des N-(tert-butanesulfinyl)-aziridines acétylèniques qu’avec des acétates propargyliques pour former les δ-aminoallenylsilanes chiraux énantiopurs correspondants.

Nouvelles méthodes synthétiques avec des espèces sp3-bimétalliques

Etant donné leur haute tolérance de groups fonctionnels, les espèces de zinc gem-bimétalliques offrent de très nombreuses opportunités intéressantes pour développer des réactions domino. Dans notre première tentative dans ce domaine, nous avons tiré avantage de la compatibilité entre le réactif de Matsubara (CH2(ZnI)2) et le complexe de Wilkinson (ClRh(PPh3)3) pour développer une réaction cascade de méthylènation-hydrogénation d’aldéhydes et de cétones à travers un processus domino impliquant deux étapes successives one-pot. Le protocole mis au point peut être appliqué aussi bien aux aldéhydes aliphatiques et aromatiques qu’aux cétones.

Condensation d’allenylmétaux avec des composés carbonylés

La réaction de condensation d’un allenylmétal avec un composé carbonylé permet de former des intermédiaires propargyliques de haute valeur ajoutée de manière très efficace. Ces dernières années, nous avons développé un certain nombre de méthodes de synthèse permettant d’avoir accès à des aziridines acétylèniques énantiopures, des alcynyl-1,2-aminoethers et des amines homopropargyliques. Pour des revues, voir : Tetrahedron : Asymmetry 2010, 21, 1147-1153 ; Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1-25 ; New J. Chem. 2007, 31, 1552-1567.

  • Condensation d’allenylmétaux avec des N-tert-butylsulfinylimines chirales

La combinaison entre des allenylmétaux et des N-tert-butylsufinylimines chirales est récemment apparu comme un mariage productif. Par exemple, la réaction entre les N-tert-butylsulfinylimines et le bromure de triméthylsilylallenylzinc consitue une nouvelle approche pour la synthèse diastéréosélective d’amines homopropargyliques chirales énantiopures.

Des 1,2-aminoethers possédant une stéréochimie relative anti vis-à-vis des centres stéréogènes nouvellement formés peuvent être préparés de manière diastéréo- et énantiomériquement pure par condensation de sulfinimines avec des bromures de 3-méthoxyméthyl-1-triméthylsilylallenylzinc racémiques. Cette condensation est également efficace pour les α-alcoxy-tert-butanesulfinylimines portant un centre stéréogène en position α du groupement imino mais elle est également très utile pour la préparation stéréosélective de stéréotriades 2-amino-1,3-diol acétyléniques énantiopures de configuration anti,anti et syn,anti.

Une approche similaire a été développée pour la synthèse d’éthers β-aminopropargyliques syn. Pour obtenir la stéréochimie relative syn pour les centres stéréogènes nouvellement formés, des 3-(méthoxyméthoxy)-allenylcyano- ou mésitylcuprates lithiés ont été employés pour la réaction de condensation avec les N-tert-butylsulfinylimines.

Les motifs structuraux 1,2-aminoalcool et 2-amino-1,3-diol sont présents dans un grand nombre d’alcaloïdes cycliques naturels bioactifs (pipéridines hydroxylées et pyrrolizidines, indolizidines). Ces derniers sont très attractifs de par leur activité biologique en tant que potentiels agents antiviraux, anti-tumoraux et immuno-modulateurs. Pour illustrer l’utilité synthétique des méthodes présentées dans les paragraphes précédents, nous avons décrit les synthèses totales ou formelles, courtes et efficaces, de molécules naturelles comme la (-)-α-conhydrine, la (-)-1-hydroxyquinozilidine, un intermédiaire de synthèse commun de la (-)-homopumiliotoxin 223G et de la (-)-epiquinamide, la L-1-deoxyallonojirimycin ainsi que les synthèses des sphinganines et des composés bioactifs naturels dérivés parmis lesquels le produit d’hydrolyse du clavaminol H et deux spirulosides (Voir la thématique « Synthèse de molécules d’intérêt synthétique ou pharmaceutique »). La synthèse des molécules naturelles (+)-epicastanospermine, (+)-β-conhydrine, (-)-balanol, (-)-swainsonine et (2S,3R-3-hydroxy-2-phénylpipéridine, intermédiaire clé avancé de la synthèse des récepteurs antagonistes humains non-peptidiques NK-1, a été effectuée.

  • Stabilité configurationnelle des 3-chloro-1-triméthylsilylpropargyl- et allenylmétaux : Etude comparative entre le lithium, le titane et le zinc.

Une étude comparative de l’équilibre métallotropique entre les 1-chloro-3-triméthylsilylpropargyl- et allenylmétaux avec du lithium, du tri-isopropoxyde de titane et du bromure de zinc comme métal a été menée. Les espèces de lithium et de zinc étaient connues comme existant sous leur forme métallotropique allènique, alors que les espèces de titane étaient connues comme existant essentiellement sous leur forme métallotropique propargylique. La stabilité configurationnelle de ces organométalliques a été par la suite évaluée grâce à une modification du test d’Hoffmann. Dans chaque cas, l’organométallique est mis en réaction avec un électrophile chiral énantiopur. Les rapports diastéréoisomériques obtenus pour des vitesses de conversion faibles ou élevées en espèce organométallique nous permettent d’évaluer son comportement configurationnel. Les espèces de lithium ont ainsi montré une labilité configurationnelle à -125°C dans le mélange de Trapp (THF/Et2O/pentane 4:4:1) pendant la durée de leur réaction avec le (+)-camphre, alors que les analogues de titane ont montré une stabilité configurationnelle à -40°C dans un mélange THF-Et2O pendant la durée de leur réaction avec le (S-N-tritylprolinal. Avec le même électrophile, les espèces de zinc ont montré une labilité partielle à partir de -80°C dans le THF et leur résolution cinétique dynamique a été étudiée.