Offres de thèses et post-doc
Synthèse d’une nouvelle génération de complexes organométalliques d’or(III) : de l’optimisation du squelette à la bioconjuguaison
Equipe Chembio
Encadrement et direction de thèse : Benoit Bertrand et Serge Thorimbert
La chimiothérapie anticancéreuse utilise de manière classique des complexes de platine(II) depuis la fin des années 70. Bien que ces traitements aient apporté une grande avancée dans le domaine, ces complexes présentent d’importantes limitations tant en termes de résistance (intrinsèque ou acquise) qu’en terme d’effets secondaires.1 Dans ce contexte, le remplacement du platine(II) par l’or(III) qui lui est isoélectronique, est apparu comme une alternative prometteuse. Ainsi des complexes d’or(III) porteurs de ligands cyclométalés (C^N) ou (C^N^C) ont été synthétisés et testés comme agents anti-cancéreux avec des activités au niveau micromolaire.2 Ces ligands cyclométalés ont entre autres permis d’augmenter la stabilité redox de l’or(III), y compris en présence de réducteurs naturels comme le glutathion (GSH).3
Les plus stables, les complexes ((C^N^C)Au(NHC))+ se sont montrés actifs à des doses micromolaires sur différentes lignées cellulaires cancéreuses. Cependant, leur impossibilité à avoir des interactions via une coordination directe de l’or à des biomolécules limite les possibilités d’optimisation de leurs propriétés biologiques.2,3b
Le but de cette thèse est de développer une nouvelle famille de complexes en remplaçant l’association de ligand (C^N^C) et NHC par des ligands biphenyl (C^C) et pyridinyl-NHC (C^N) qui pourraient présenter une grande stabilité redox grâce au ligand (C^C) et une certaine hémilabilité via le ligand (C^N) (stabilité du ligand NHC associé à la labilité du motif pyridine). Ces complexes offriraient la possibilité d’une coordination de l’or(III) à des biomolécules et la stabilité du ligand NHC permet d’envisager le greffage futur d’un vecteur biologique en vue du ciblage des cellules cancéreuses. Après optimisation des propriétés anticancéreuses des complexes ((C^C)Au(C^N))+, le meilleur squelette sera couplé à la neurotensine (NTS), un peptide dont le récepteur (NTSR1) est surexprimé dans les tumeurs particulièrement agressives de différents organes.4
Le candidat effectuera les synthèses, la caractérisations des complexes et bioconjugués et les mesures de cytotoxicités au sein de l’équipe Chembio et les études mécanistiques et potentiellement in vivo en collaboration avec le Dr. Patricia Forgez (INSERM, Université de Paris).
1 R. Oun, Y. E. Moussa, N. J. Wheate, Dalton Trans., 2018, 47, 6645.
2 B. Bertrand, M. R. M. Williams, M. Bochmann, Chem. Eur. J., 2018, 24, 11840.
3 (a) J.-J. Zhang, R. W.-Y. Sun, C.-M. Che, Chem. Commun., 2012, 48, 3388-3390. (b) B. Bertrand, J. Fernandez-Cestau, J. Angulo, M. M. D. Cominetti, Z. A. E. Waller, M. Searcey, M. A. O’Connell, M. Bochmann, Inorg. Chem., 2017, 56, 5728
4 S. Dupouy, N. Mourra, V. K. Doan, A. Gompel, M. Alifano, P. Forgez, Biochimie, 2011, 93, 1369-1378.