Notre équipe tente de développer de nouvelles transformations catalytiques permettant de limiter le nombre d’étapes de synthèse à travers le développement de processus domino et/ou d’activation C-H. Nous tentons également de développer de nouvelles réactions métallo-catalysées à partir de molécules issues de la biomasse. En cas de succès les transformations développées peuvent faire l’objet d’une version énantiosélective (si c’est possible), d’une étude mécanistique et peuvent également être appliquées à la synthèse totale de molécules d’intérêt.
Développement de réactions de fonctionnalisation de liaisons C-H
Fonctionnalisation de liaisons C-H allyliques : activation C-H vs. nucléopalladation
Notre équipe s’est lancée il y a quelques années dans le développement de réactions de fonctionnalisation C-H. Nous avons développé une procédure d’amination directe en position allylique catalysée par un complexe de palladium (II) et en présence de benzoquinone comme oxydant. Lors de nos travaux, nous avons démontré que l’emploi d’acide acétique comme solvant permettait d’accélérer et d’améliorer considérablement la réaction. Ce solvant interviendrait en assistant la benzoquinone lors de la réoxydation et l’ionisation de complexes de palladium intermédiaires. Les aspects mécanistiques de ces étapes du cycle catalytique ont été illustrés par une analyse DFT détaillée.
Plus récemment, nous avons poursuivi cette étude et nous avons établi qu’en changeant d’oxydant (en prenant le diacétoxyiodobenzène à la place de la benzoquinone), l’espèce de palladium (II) formée après aminopalladation pouvait être oxydée en intermédiaire de palladium (IV) au lieu de subir une β-H élimination puis une élimination réductrice. Dans ce cas des adduits cycliques (lactames et carbamates cycliques) résultant de la double fonctionnalisation de la double liaison sont également obtenus avec de bons rendements. Une étude mécanistique détaillée a été effectuée afin de mieux comprendre quels paramètres pouvaient influencer des mécanismes de type aminopalladation/β-H élimination/élimination réductrice, de type aminopalladation/addition oxydante/élimination réductrice ou bien de type activation C-H directe éventuellement suivie d’un réarrangement sigmatropique. Le même type de réaction et d’étude mécanistique a été réalisé dans le cas de la cyclisation d’acides alcènylcarboxyliques terminaux. A partir de ces substrats, il s’avère que la réactivité est similaire à celle des réactifs pour lesquels la fonction nucléophile est l’atome d’azote d’un amide ou d’un carbamate.
Ce type de réaction a également été développé à partir de N-sulfonamides insaturées en utilisant des dérivés d’iode hypervalent comme oxydant terminal. Différentes réactivités ont été observées selon la nature de l’alcène (terminal ou interne) ou bien en fonction de l’oxydant terminal utilisé (diacétoxyiodobenzène ou bistrifluoroacetoxyiodobenzène). Cette modulation des conditions de réaction nous permettent de préparer à loisir des hétérocycles azotés soit par un mécanisme d’aminoacétoxylation global, soit par un mécanisme d’amination allylique via aminopalladation ou bien via activation C-H.
Notre équipe a aussi développé une réaction d’amination allylique deshydrogénative à partir de dérivés de l’acide 3-butènoïque. Grâce à deux protocoles distincts dans lesquels interviennent des complexes de palladium, divers sulfonamides permettent la fonctionnalisation intermoléculaire de la position γ des dérivés de l’acide 3-butènoïque par activation C-H.
Fonctionnalisation de liaisons C(sp2)-H
- Synthèse de méthylidène-γ-lactames par fonctionnalisation C-H d’alcènes terminaux
Récemment, grâce à un mécanisme d’aminopalladation cyclisante/dehydropalladation peroxycyclique, nous avons développé une synthèse efficace de méthylidène-γ-lactames. En présence d’oxygène moléculaire comme oxydant terminal, des rendements optimum sont obtenus uniquement avec des ligands triphénylphosphine et chlorure. Nous avons également proposé un mécanisme en nous basant sur des observations expérimentales ainsi que sur des calculs DFT.
- Allylation directe de pyridine-N-oxydes par activation C-H pallado-catalysée
Nous avons récemment mis au point des conditions réactionnelles permettant d’effectuer la C2-alcènylation de N-oxydes d’azine par activation C-H pallado-catalysée. Les produits attendus sont formés selon un procédé cascade d’allylation/isomérisation avec des rendements modérés à bons. Des rendements optimaux sont obtenus grâce à l’emploi d’un ligand tri-tert-butylphosphine, préparé in situ à partir d’un sel de tri-tert-butylphosphonium et du fluorure de potassium.
Synthèse d’hétérocycles par cyclisation d’allènes pallado-catalysée
Suite aux travaux déjà rapportés par notre équipe en 2009 (J. Organomet. Chem. 2012, 714, 53) sur la préparation de lactones par cyclisation pallado-catalysée entre une fonction méthylène activée et un allène, nous avons poursuivi la synthèse d’hétérocycles avec la préparation d’oxazolidines par catalyse au ruthénium (collaboration avec le Prof. Gianluigi Broggini).
Développement de procédés domino par catalyse au palladium
Les procédés dominos permettent la génération de plusieurs liaisons nouvelles lors d’une seule étape synthétique, et ce à partir de substrats simples. Les projets de notre équipe concernent l’étude d’enchainements catalytiques originaux, impliquant généralement au moins un métal de transition comme espèce catalytique.
Développement de procédés domino impliquant des allènes
Notre équipe est également impliquée dans le développement de processus domino dans lesquels interviennent des réactions pallado-catalysées. Les réactions de cyclization d’aminoallènes décrites dans le paragraphe précédent ont été intégrées dans un processus domino pallado-catalysé de carbopalladation d’allène/amination pour la préparation de 1,4-benzodiazépinones.
Synthèse de 1,2-dihydroquinolines
Grâce à un procédé domino impliquant une réaction de couplage de Buchwald-Hartwig ainsi qu’une réaction de Tsuji-Trost, des N-aryl-1,2-dihydroquinolines ont été préparés de manière efficace à partir d’anilines et d’adduits de Morita-Baylis-Hillmann possédant une fonctionnalité ortho-bromoaryle en position allylique. L’ordre des réactions dans la séquence domino est dépendant de la nature de l’adduit. Si ce dernier possède une fonction alcool, alors l’amination de Buchwald-Hartwig de la fonctionnalité ortho-bromoaryle a lieu en premier. En revanche, si l’adduit possède une fonction acétoxyle, alors l’amination allylique de Tsuji-Trost se fait en premier lieu.
Synthèse de motifs 2-carboxyl-6-hydroxy-octahydroindoles
A la suite de précédents travaux de notre équipe (J. Organomet. Chem., 2003, 687, 291 et Eur. J. Org. Chem., 2004, 2840 sur la synthèse totale du (±)-isoretronecanol), des dérivés de 2-carboxyl-6-hydroxy-octahydroindoles (CHOI) ont été également préparés grâce à un processus domino pallado-catalysé impliquant une réaction de Tsuji-Trost intramoléculaire entre une fonction méthylène activé et un acétate (ou un benzoate) allylique suivie d’une amination en position allylique. Après une étape d’homologation suivie d’une étape d’époxydation ou de syn-dihydroxylation, des précurseurs avancés de molécules naturelles de la famille des aeruginosines ont pu être obtenus de manière efficace.
Dans la continuité de ces travaux, nous avons développé une méthode pour former des molécules bi- ou tricycliques à partir d’acétamides stabilisés par résonance et de cétones cycliques α,β-insaturées. Les composés bicycliques sont ainsi préparés grâce à une séquence domino pallado-catalysée impliquant une allylation intermoléculaire de Tsuji-Trost suivie d’une réaction d’aza-Michael. Les composés tricycliques sont préparés selon la même séquence domino en rajoutant une réaction d’α-arylation pallado-catalysée de la fonction cétone grâce à la présence d’un noyau ortho-bromoaryle sur l’atome d’azote de l’amide.
Développement de procédés plus respectueux de l’environnement
Depuis quelques années, nous nous intéressons au développement de procédés plus respectueux de l’environnement, notamment à travers le développement de catalyseurs recyclables et à travers la valorisation de molécules issues de la biomasse. Dans ce dernier aspect, nous avons un intérêt particulier pour le développement de procédés économes en étapes, plus spécialement pour le développement de procédés d’activation C-H.
Développement de catalyseurs supportés
En collaboration avec l’équipe du Dr. Jutta Rieger au Laboratoire de Chimie des Polymères, nous avons contribué au développement de catalyseurs nanoparticulaires de Pd(0) stabilisés par encapsulation dans un nanogel core-shell. Ces catalyseurs stables sous forme solide et en solution ont été employés efficacement dans des réactions de Mizoroki-Heck entre l’acrylate de n-butyle et divers halogénures d’aryle. Malgré une perte d’activité, ces catalyseurs sont facilement recyclables et peuvent être réutilisés trois fois.
Valorisation des produits issus de la biomasse
Nous nous sommes récemment engagés dans une nouvelle thématique qui concerne la valorisation du furfural, qui est un produit issu de la biomasse lignocellulosique. Grâce à une réaction de Murai ruthéno-catalysée, nous avons préparé de manière efficace des dérivés du furfural C-3 alkylés à haute valeur ajoutée. Un postulat mécanistique (en collaboration avec le groupe du Prof. Luis Veiros – Ulisboa) a été établi sur la base de calculs DFT.
