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Nouvelles méthodologies pour la synthèse de produits naturels

publié le , mis à jour le

Thématique Synthèse totale et réactivité

La gentiopicroside (ou gentiopicrine) est un sécoiridoïde glucosylé isolé des racines de la famille des gentianes (plantes occidentales et orientales). Historiquement, ces racines étaient utilisées pour leurs vertus apéritives, digestives et toniques. Encore de nos jours des apéritifs sont préparés à partir d’extrait de gentiane (Picon, la Suze, Byrrh, Dubonnet...). Les racines de ces dernières sont utilisées dans la médecine traditionnelle en tant qu’anti-émétique, en qualité d’anti-inflammatoire et comme antibactérien. Néanmoins, l’un des problèmes majeurs associé à la prise excessive de cette molecule, est lié à son activité de mutagénèse. Pour améliorer cela il serait important de réaliser des variations autour de cette structure afin de réaliser des études de relation structure-activité. Ainsi des voies d’accès rapides et efficaces de sécoiridoïdes de type gentiopicroside présentent un fort intérêt.
Quelques produits proches de la gentiopicroside ont fait l’objet de synthèse. Par exemple la sécologanine a été synthetisée par Tietze en 1990 et une approche vers le swéroside (dihydro gentiopicroside) a été publiée en 2008 par K. Chibale. A ce jour, aucune synthèse totale de la gentiopicroside n’a été décrite. En plus de l’intérêt biologique, la synthèse de la partie aglycone, reste un challenge en synthèse organique et il est intéressant de développer une approche vers ce composé et des analogues (de la partie glucose ainsi que de la partie aglycone).

Nous avons décrit une stratégie basée sur une étape clef impliquant une réaction en cascade (Michael- acétalisation) organocatalysée. Il s’agit formellement d’une réaction de cycloaddition [3+3]. De telles réactions catalyses, par un dérivé de la proline, ont déjà été décrites dans la littérature. Elles impliquent généralement la réaction entre un aldéhyde -insaturé et une dicétone (le plus souvent cyclique), parfois un -cétoester possédant un groupement éthylénique conjugué avec un système aromatique, ou encore un aldéhyde sur un -cétoester éthylénique.

Référence associée : Studies towards the synthesis of secoiridoids. S. Wu, Y. Zhang, J. Agarwal, E. Mathieu, S. Thorimbert, L. Dechoux Tetrahedron, 2015, 71, 7663‑7669.

Ce travail nous a conduit à étudier la réactivité du Méthyl Coumalate vis à vis de divers nucléophiles de type alkyl ou aryl-Grignard. Nous avons ainsi démontré la synthèse stéréosélective d’acide carboxylique diéniques.

Référence associée : Stereoselective synthesis of conjugated α-Z,γ-E – and α-Z,γ-Z dienoic acids. Kinetic torquoselectivity versus thermodynamic control. J. Agarwal, O. Bayounes, S. Thorimbert, L. Dechoux RSC Advances 2014, 2272-2275

Nous poursuivons actuellement notre étude sur l’utilisation du Méthyl Coumalate pour la synthèse de molécule d’intérêt.