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Synthèse de bicycles hétéroaromatiques

publié le

Synthèse de bicycles hétéroaromatiques originaux : une contribution à la diversité chimique

Au vu de la diminution constante de nouveaux composés mis sur le marché mondial du médicament par les industries pharmaceutiques, l’identification de nouvelles séries chimiques originales et efficaces sur les cibles thérapeutiques est devenu un des défis majeurs auxquels l’industrie pharmaceutique est confronté. Dans l’optique d’étendre la diversité chimique et d’explorer de nouveaux territoires synthétiques, le chimiste organicien a envisagé plusieurs approches et notamment le design de squelette originaux in silico à partir de méthodes computationnelles. C’est ainsi que nous avons identifié quelques séries d’hétérocycles aromatiques originaux non reportés dans la littérature et qui ont été identifiés par une équipe d’UCB celltech comme étant de potentielles séries chimiques d’intérêt pour l’industrie pharmaceutique en quête de renouveau. Depuis 2010, nous nous intéressons en partenariat avec Sanofi Chilly Mazarin à la synthèse et à la fonctionnalisation des 4H-pyrido[e] [1,3]oxazin-4-ones . Nous avons aussi établi une collaboration avec des équipes de théoriciens et de biologistes de l’UPMC, afin de développer de nouvelles sondes fluorescentes pour la détection de protéines carbonylées.

Voici nos principaux résultats sur ce sujet depuis 2010 :

A General Access to 2-Substituted 4H-pyrido[1,3] oxazin-4-ones via an Intramolecular O-Arylation
An expeditive synthetic pathway to unreported 2-substituted 4H-pyrido[1,3]oxazin-4-ones is described. The construction of the bicyclic 4H-pyrido[1,3]oxazin-4-one core was realized via an unprecedent metal-free intramolecular O-arylation of N-aroyl- and N-heteroaroyl-isonicotinamides, under microwave irradiations. We demonstrate the broad applicability by 20 examples with a variety of substituents at the 2-position of the final compounds and three possible positions for the nitrogen atom of the pyridine ring. This approach opens a rapid access to a new bicyclic heteroaromatic chemical series with high potential in medicinal chemistry.

Org. Lett. 2013, 15, 3494-3497.

Access to Pyridyl-Substituted 1,3,5-Triazines from 4H-pyrido[1,3]oxazin-4-ones via a Cyclocondensation Process.
Pyridyl substituted 1,3,5-triazines are synthesized via an unprecedented one step cyclocondensation from 4H-pyrido[1,3]oxazin-4-ones with amidines, at room temperature or under microwave irradiations, in good to excellent yields. The broad applicability was demonstrated by 33 examples with a variety of amidines and three different 4H-pyrido[1,3]oxazin-4-one chemical series. In addition, a one-pot process from 4H-pyrido[1,3]oxazin-4-ones’ precursors (imides sodium salt) was developed and led to the desired triazines compounds, thus allowing a one step economy in their global synthetic preparation. This approach opens a rapid access to pyridyl (or pyridone) substituted 1,3,5-triazines with high potential in various fields of applications.

J. Org. Chem. 2014, 79, 6579-6589.

Collaboration industrielle : Sanofi-Chilly Mazarin
Collaboration académique : Pr B. Friguet : Adaptation Biologique et Vieillissement. UMR CNRS 8256 et U1164 INSERM. Pr J.P. Piquemal : Expanding Mathematic and Computational Chemistry . UMR CNRS 7616